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粗品肝素钠的供应链管理体系分析
摘要
年发生在美国的肝素钠事件，经过为：在年2月中上旬，美国四位患者，在使用美国百特医疗公司(下称“美国百特”)所产抗凝血剂肝素钠(Heparin)后死亡，另有多人出现了过敏反应和其他副作用。而患者死亡和过敏反应事件的根本原因目前尚不清楚。美方称其部分原料来源于中国常州凯普生物化学有限公司。经查，常州凯普公司为美国FDA确认的肝素钠原料生产厂。此事件的调查过程中暴露中国在肝素钠生产体系中存在的巨大问题：整个供应链缺乏有效的质量控制及追溯体系。
本文结合GMP管理理念，通过结合对粗品肝素钠生产企业及供应链系统的研究，讨论分析生产安全性和可追溯性系统的建立。
关键词：药品原料、可追溯、安全、管理、GMP管理
第1章引言
1.1背景
1.1.1选题的背景
年美国发生一起药品安全事故。该国四名病人使用美国百特医疗公司所产的抗凝血剂肝素钠后死亡，另有多人出现了过敏反应。后经调查，涉事原料部分来源于中国企业。由此引出粗品肝素钠生产过程混乱的一系列问题。
1.1.2粗品肝素钠知识
肝素钠（HeparinSodium）肝素钠是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质。目前市场上销售的粗品肝素钠多为猪小肠粘膜提取物。
主要生产工艺流程：猪小肠粘膜→解离→吸附→洗脱→沉淀→干燥→肝素钠。
1.1.3肝素钠药品原料的现状
据中国医保商会及海关统计数据显示，年我国出口肝素钠精品60多吨，粗品40多吨。国内生产的肝素钠产品90%用于出口。自年以来，我国肝素钠供应量一直占全球供应量的60%以上。
粗品肝素钠年之前一直作为肠衣产品的副产物。质量差异大，没有统一的国家标准，导致生产管理混乱，无完善的质量控制手段，更无系统的质量监控体系。
目前国内直接生产粗品肝素钠的企业，大致可以分成如下3类：
1、成规模的大型工厂，月产量能达百亿单位效价以上，一般具有简单的文件，有的因接受了不同客户的审计，根据不同要求，存在着二个甚至更多的文件体系。有1-2个人负责质量保证和质量控制。有相应的检测手段和设备，但检测方法相对较老对FDA提出的新的检测项目，无法完成。
2、较小规模的工厂，生产量每月在几十个亿单位，设备较新，很大一部分是在年以后，肝素钠行情较好时，得到发展的小型工厂。有相对较成熟的加工工艺，相对稳定的猪小肠供应。一般没有或者只有相对简单文件体系，一般只检测效价。
3、小型作坊型生产者。月产几个至十几个亿单位。无文件、无检测手段。产品一般由个人收购后，混批进行销售，或者销售进入部分较大规模的工厂。
1.2与药品生产相关的管理体系
1.2.1GMP
GMP是英文GOODMANUFACTURINGPRACTICE的缩写。P是一套适用于制药、食品行业的强制性标准，其要求制药和食品企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到一定的卫生质量标准。
1.2.2药典和规范，强制认证
1、中国药典，《中华人民共和国药典》（简称CP）是国家监督管理药品质量的法定技术标准。
2、美国药典（简称USP）。由美国政府所属的美国药典委员会编辑出版。
1.3研究方案
1.3.1需要解决的问题
生产粗品肝素钠的企业，要顺利地建设安全性和可追溯性系统，主要解决的问题或者必须具备的条件有：
1、有明确的组织架构
2、合理的供应链管理，包括原辅料采购及库存管理
3、合理的生产过程控制，包括生产硬件、配套设施、产品检测
4、成品管理、销售以及售后管理
5、上述部分中必要的文件系统及档案管理，以体现系统的可追溯性
1.3.2研究的方法
根据GMP的理念，按照国家食品药品监督管理的相关法规要求，以ICHQ7a为指导，遵照中国政府及FDA的相关法律法规，对粗品肝素钠生产企业的供应链体系、生产过程控制以及相关文件体系进行梳理，对国产肝素钠产品的粗品安全以及其可追溯性系统进行分析研究。
第2章质量体系的建立及管理
2.1建立质量部门
Q7a要求企业必须设立一个独立于生产部门的质量部门，包括两方面的工作，质量保证（QA）和质量控制（QC）。质量保证部在组织架构中是独立并且平行于生产部门的，其工作直接向公司管理层汇报，对生产部负有监督的职责，在生产部存在违反GMP规定的情节下，质量保证部有权责令其停产整顿。在质量部门完成评价前，人和物料都不得放行或使用。
2.2建立文件体系
文件管理是实现药品安全性和可追溯性的保证，所有的工作必须在一定的文件管理规则下进行，文件的保存年限必须按照法律法规的要求。
对于粗品肝素钠生产企业而言，建立合理的文件管理制度非常必要。据我们的调查，大多数企业在文件管理方面相当薄弱，表现在：
1、供应链方面，物料的验收记录、物料的检验记录、供应商的审计确认资料等没有一个统一的档案系统。
2、生产阶段的各项记录缺失，无法对生产过程进行系统性的记录。一旦产品出现质量上的波动，无法进行追溯并进行有效的纠正。
3、对产品的后期销售缺乏有效记录，不能对产品的效果进行追踪。
针对以上问题，企业必须建立一套行之有效的文件管理体系，对文件制度的编制、生效、分发、保管、收回、撤销及销毁进行明确操作。
文件的编制要遵守：系统性、严密性、适用性、动态性、可追溯性、法规相符性。
第3章物料的采购及仓储管理
3.1合格原料供应商的筛选及管理
粗品肝素钠的起始物料为猪小肠。因此其供应商审计即对屠宰场的审计。要包括以下内容：
1、小肠供应商（屠宰场）的合法存在：营业执照、税务登记证，动物防疫条件合格证明，组织架构图。
2、小肠供应商（屠宰场）声明，屠宰场只屠宰猪，不屠宰牛羊的声明，以避免小肠混入牛羊肠，避免源性污染。
3、根据最新FDA对国内肝素钠厂的GMP检查要求，在对猪小肠供应商进行审计时，必须记录其详细的生产能力数据并在后续的供应中，就实际供应量与其屠宰场的屠宰能力进行验证。
对于原料供应商要进行定期的书面审计和现场审计，以确保原料在符合条件的环境下进行生产。
QA部应有专人负责供应商审计资料的管理。
3.2原料的验收
猪小肠到厂后，接收人员要做如下工作：
1、检查到厂的猪小肠是否随车提供卫生检疫证明和载明送货量的送货单据。
2、检查收货数量与其对应时间段内生产能力是否一致。
3、检查原料运输过程中没有变质。
4、要求送货车辆必须从公司指定消毒通道进入并停放指定位置，
5、接收完成应该及时填写验收记录，按照实际情况填写接收结果，及时标注异常情况以及处理结果或处理意见
3.3.1物料的入库
入库过程是仓库接受物料并妥善保存的过程。首先需要检查接收阶段的各项文件，包括检验报告（质量分析单或卫生检疫报告）、验收记录等，这些是办理入库手续的必备文件。在文件齐备的情况下将货物存放待验区域。联系QA人员取样化验。在QA放行后，移动货物至合格品区；如果不需化验，仅凭验收单确认的货物，经确认无误后，可直接将货物移至合格品区，编写货物入库批号，制作货物卡，登记仓库入库记录和台账。
3.3.2物料的存储
仓库至少包含如下区域：物料临时存放区、待验区、合格品区、不合格品区、暂扣区，分别对应于物料达到公司验收前存放在临时存放区，验收后取样检验时存放在待验区，合格货物存放合格品区，不合格产品未及处理的存放不合格品区，有争议的货物存放于暂扣区。
货物存放应注意：
1、不得与地面、墙面直接接触。至少保持15-30厘米的距离。
2、所有货物必须有明确的货位卡，标明货物品名、规格、批号，存放条件、数量、有效期等
3、不合格品区的货物还需注明不合格原因以及应对处置措施
4、暂扣区的货物必须注明暂扣原因，处置措施，处置的时间限制等
3.4物料的分发领用
仓库管理员根据生产指令单备好物料，与领料人双方核对无误后，在领料单上签字，发料。并根据实际发料情况，登记仓库台账，及时更新货位卡。总体上遵循先进先出（FIFO）的原则发放物料。
第4章生产与检测放行管理
4.1生产设备的管理
为了保证肝素钠药品的安全性和可追溯性，厂房设备必须按照一定的规章、规范来进行必要的维护管理
4.1.1厂房、设备的现状
根据我们对中国肝素钠市场的长期调查，目前大多数粗品厂多数存在的问题及提出的对策如下表：
4.1.2设备的安装、管理和维护
1、设备的安装布局要与生产工艺流程相适应，便于人员操作和日常维护。
2、所有设备必须编制编码，做好标识，包括：设备编号、设备名称、生产或者投用日期、设备直接责任人。责任人按照每台设备的维护周期和内容对设备进行保养，保养完成后填写“设备维保记录”。
4.1.3设备的验证
根据GMP要求，结合粗品厂实际情况，与生产相关的主要设备要进行验证。质量部负责公司所有验证工作，制订验证计划，并根据不同的验证项目选择相关部门专业技术人员组成工作小组。验证小组根据实际情况制定验证方案，并报经质量部负责任人审批后开始验证工作。验证的过程包括：建立验证方案、实施验证，撰写验证报告。
4.2生产过程的管理
4.2.1清场管理
生产车间要有分开的人流、物流专用通道。
清场要求如下：
1、生产场所内不得存放前次生产遗留的产品及与生产无关的杂品
2、地面无积水、无异物、无积灰，门窗、室内照明灯、风口、墙面、开关箱外壳无积灰
3、使用的工具盛器清洁无异物，管道内外清洁，无黏液、无异物
4、设备内外无浆块，要求物见本色
5、有关的生产设施、环境等均要干净整洁，并要物放有序
每一工序或批次生产结束，生产人员按要求清场，清场后填写清场记录。
QA在生产前根据标准逐项检查。合格后发“清场合格证”，无该证不得进行下一工序或批次生产。
4.2.2投料管理
仓库管理员根据生产指令单准备好物料，通知生产人员领料。生产人员根据指令单核对物料信息。无误后，双方签字和日期。
投料前车间人员需检查：
1、清场记录是否完整
2、清洁状态标示是否在有效期
3、设备状态是否清洁，并有“已清洁”标示
4、核对原辅料数量、规格信息
5、投料现场是否有SOP文件
所有原料投料操作需要操作人和复核人共同完成，并填写投料记录。
4.2.3生产过程管理
操作人员认真填写批生产记录，即不能延后填写，也不能提前乱编数据填写。严格按照生产工艺流程和批生产记录要求来进行生产过程的质量控制，QA对关键工序进行监控。
最后工序完成后，由生产部门填写成品请验单，QA按照《取样管理规程》对成品进行取样，交由QC进行检测。QC检验完后出具成品检验报告单交QA审核。
QA根据审核过的成品检验报告单，遵照《物料放行管理规程》进行后续放行操作。
4.2.4包装管理
包装过程中特别注意对标签的管理。标签必须按标签管理要求领用和存放。包装工序应填报标签使用数量，使用数、剩余数与残损数之和应与领用数相符，如有不符应按照《偏差管理规程》，及时查明原因，并作好记录。贴签工序剩余印有批号的标签不得退回仓库，应按不合格品处理，并要有记录。
4.2.5偏差及处理
在生产过程中，会发生很多意料之外的情况。偏差就是任何与产品质量有关的异常情况。一旦发生生产异常情况，首先必须要真实、详细、准确、及时地按《记录管理规程》中要求填写《批生产记录》，QA或相关责任人要及时按照《记录审核管理规程》规定对生产部已审核完毕的批记录进行审查、签字；生产部对发生的异常和偏差及时报告、做出调查、解释和处理，按《偏差管理规程》进行处理，并详细记录，QA跟进及监督整个过程。
4.3生产记录及档案管理
4.3.1批号编制
对于一般的企业而言，要保证对产品达到追溯的目标，就必须对企业在不同时间生产的产品进行区别，最根本的方法就是根据不同的生产时间，对产品进行批号管理。
对于肝素钠而言，日常投料生产的为小批号，销售前会将数批小批号混合，形成大批号。
一般以投料日期作为一个小批号，如：PYYMMDD:其中P代表小批，YY代表年份，MM代表月份，DD代表日期。如：P，代表年1月02日投产的小批号粗品肝素钠。
一般混合后批号则是将小批号粗品肝素钠进行粉碎，将粉碎后不同小批号的粗品肝素钠进行混合，一般以混合日当天附加前缀作为一个混合批号，如MYYMMDD,其中M代表混批，YY代表年份，MM代表月份，DD代表日期，如：M，代表公司年02月01日混合的粗品肝素钠。
4.3.2批记录管理
肝素钠粗品生产企业要形成有效的从毛肠开始，到肠粘膜、肝素钠小批的完整记录。分成三个部分：
1、肝素钠小批记录，包括：使用猪小肠来源、数量、对应的卫生检疫证明；肠粘膜生产投产过程，包括使用辅料、加工参数、使用的设备；生产过程中的中控检测及检测报告单；最后产出后的检测结果、数量等
2、混批记录，应根据混批的批生产记录进行详细记录，混合前的使用的小批批号、数量、相应的效价等，混批的操作过程，干混还是湿混等
3、再加工记录，在特定情况下对产出的产品或者混批的产品进行再加工的生产记录
4.3.3档案管理
批记录以及与生产相关记录，包括设备使用记录、设备校验维护记录、环境条件监控记录应按照时间顺序分类存放，档案应该编制合适的索引，以便查阅。档案文件尽量以原件存档，在客户需要并在公司许可范围内，可以给客户提供相应文件的复印件。
4.4实验室的管理要求
实验室的管理分成二实验室仪器设备管理和实验室的环境管理。
实验室仪器设备的管理与车间的设备管理类似，但要求更高。所有实验室仪器应妥善编制实验室仪器的使用SOP。严格按照仪器设备要求进行维护保养，记录维护保养记录。
仪器的实际使用，必须认真记录仪器设备使用记录。
对于实验室的环境管理，首先实验室应该是整洁，没有卫生死角。相关试剂应该按照试剂的储存要求存储，摆放整齐。摆放时，试剂标签面向外。定期检查试剂有效期。
严格试剂配置规程，按照规程要求，详细记录配置记录。在配置溶液的固定位置张贴标签，标明配置时间，有效期。配置人署名和日期。
4.5实验的记录及档案管理
实验室的原始测试结果必须记录在成册的记录本上，按照时间顺序依次记录，任何数据的修改必须由修改人员签名加日期予以确认。
第5章粗品肝素钠成品及销售管理
5.1成品管理、销售管理
5.1.1成品管理流程
1、入库：
2、存放：
⑴码放时离墙、离地、货行之间必须留有不低于10cm的距离
⑵注意控制仓库中的温湿度、做好防虫防鼠工作，并记录对应的记录
3、发放：
⑴根据相关指令单，遵循FIFO原则
⑵发放后及时记录《成品出库台账》
4、不合格产品处理：
不合格成品不得出厂，QA在外包装上贴《暂扣证》、仓管员将产品移至暂扣区，由QA组织后续调查。
5.1.2销售管理
销售的产品须有QA发放的合格证和完整的放行手续。销售人员根据订单填写《发货单》后交由仓库签字发货。仓管员做到帐、卡、物相符。销售人员填写《销售台账》。
5.2质量反馈及投诉召回管理
客户服务负责接待和处理用户关于产品质量的投诉，并填写相关的记录和台帐。及时对投诉人进行回复，并记录包括发出回复的日期以及对于被投诉产品的最终处理。
当收到客户投诉或公司发现产品存在质量问题后，质量部门立即成立异常产品召回工作组。确定召回实施方案、工作计划。
产品召回后，如召回产品涉及质量特性问题，需对产品进行评估，根据评估结果，对产品进行销毁、或再返工处理。
第6章总结
本文主要论述肝素钠粗品厂在生产肝素钠粗品过程中为了确保肝素钠药品安全性和可追溯性所需要采取的在供应链管理方面的措施。对于整个肝素钠药品市场而言，还是比较低级的阶段。希望通过对粗品肝素钠厂相关操作制度的改变，进而建立起一套行之有效生产管理制度，为肝素钠药品的安全和可追溯性奉献一份绵薄之力。
参考文献
[1]范松华等：《药品GMP实务》北京.化学工业出版社
[2]朱玉玲等：《实用药品GMP基础》.北京化学工业出版社
[3]陶剑虹：《肝素钠市场现状及未来走向预测》第三届肝素钠高峰论坛
[4]百度百科，GMP认证
[5]朱世斌：《药品生产质量管理工程》北京.化学工业出版社
[6]姬胜利：《肝素和低分子肝素的结构、性质、质量标准和全球市场分析》年第一届肝素钠高峰论坛
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